본 연구의 결과는 PDOTS를 사용하여 시험관 내에서 CAR-T 세포를 분석하는 것의 타당성과 유용성을 보여주며, TBK1을 표적으로 삼는 것이 종양 내인성 및 외인성 내성 메커니즘을 극복하여 CAR-T 세포 치료를 향상시킬 수 있음을 시사합니다.

오늘날 과학자들은 인간 고형 종양 치료에서 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포의 효능을 개선하기 위한 새로운 치료 전략이 필요합니다. 다양한 종양 미세환경 요인이 고형 종양이 CAR-T 세포 요법에 저항하는 것을 촉진하는 것으로 여겨집니다. 임상적으로 관련 있는 생체 시료를 사용하여 이러한 요인을 식별하고 분석하는 모델 시스템은 종종 제한적입니다.

그렇다면 고형 종양이 CAR-T 세포 치료에 저항성을 나타내는 요인은 무엇일까요? CAR-T 세포 치료법은 혈액암 환자를 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났지만, 종양 미세 환경을 포함한 다양한 요인으로 인해 고형 종양을 치료하는 데 있어서의 효능은 제한적이었습니다. 종양의 특수 3D 미세유체 모델이 사용되었습니다. CAR-T 세포 치료에 대한 저항의 메커니즘을 연구합니다. CAR-T 세포는 고형 종양에서 흔한 항원인 B7-H3를 표적으로 삼도록 설계되었습니다.

사용 가능한 3D 종양 모델은 다양하지만 종양 미세환경의 핵심 요소를 충실하게 재현하는 능력은 매우 제한적입니다. 연구자들은 환자 유래 기관형 종양 구형체(PDOTS)를 사용하여 종양 미세환경의 핵심 특징을 재현하는 미세생리학적 3D 모델을 개발했습니다. 종양 미세환경을 통해 연구자들은 종양과 면역 세포 간의 상호 작용을 분석할 수 있습니다. 연구 결과에 따르면 CAR-T 세포가 표적 세포를 처음 만나면 표면의 억제 수용체 발현이 증가해 기능 장애가 발생 하고 효과가 제한되는 것으로 나타났습니다.

 

연구진은 이전에 면역 회피와 관련된 유전자인 TBK1의 기능을 억제함으로써 CAR-T 세포의 활동을 회복하고 기능 장애를 예방하는 동시에 T 세포 증식을 증가시킬 수 있었습니다. 그들은 또한 TBK1의 억제 또는 삭제가 암세포를 면역세포의 표적화 및 파괴에 더 취약하게 만든다는 것을 발견했으므로 TBK1을 표적으로 삼으면 B7-H3를 발현하는 종양 세포에 발현됩니다.

연구원 솔다노 페로네는 "우리는 공동 연구를 통해 PDOTS 모델에서 CAR-T 세포를 테스트해야 한다고 생각한다"며 "처음에는 연구원들이 소수의 PDOTS 샘플에서 테스트를 했지만 CAR-T 세포의 효과를 관찰하기 시작하면서 PDOTS 모델에 따르면 CAR-T 세포의 감수성이 떨어지자 중요한 발견을 했다는 것을 깨닫고 이후 심도 있는 연구를 진행했지만 프로젝트를 완료하기 위해서는 지속적인 CAR 지원과 공급이 필요했습니다.

PDOTS를 사용한 모든 현재 연구는 고품질 환자 종양 샘플을 제공하기 위해 강력한 조직 은행 기반이 필요합니다. 또한 연구자들은 단일 세포 RNA 시퀀싱을 사용하여 종양 미세 환경이 PDOTS 모델에서 종양 세포와 CAR-T를 어떻게 변화시키는지 확인했습니다. 요약하면, 우리의 결과는 PDOTS를 사용하여 시험관 내에서 CAR-T 세포를 분석하는 것의 타당성과 실용성을 보여주며, TBK1을 표적으로 삼는 것이 종양 내재적 및 외재적 내성 메커니즘을 극복하여 CAR-T 세포의 효능을 향상시킬 수 있음을 시사합니다.

Yi Sun，Luke Maggs，Apekshya Panda，et al. TBK1 is Identified as a Therapeutic Strategy to Enhance CAR T-Cell Efficacy Using Patient-Derived Organotypic Tumor Spheroids, Cancer Immunology Research (2025). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-23-1011

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