우리의 결과는 CAR-T 세포의 이전 항원 경험이 T세포 인자를 통한 기능적 특성과 기능 향상에 대한 민감성을 결정할 수 있음을 시사합니다.

키메라 항원 수용체(CAR) T 세포는 B-계열 악성 종양 에 대해 효과적으로 보호할 수 있지만, CAR 치료 후 환자에게 질병 재발이 흔하고 다른 종양에 대한 치료 효능은 매우 제한적입니다. 이러한 과제는 CAR-T 세포의 기능을 합리적으로 조작하여 해결할 수 있습니다 .

최근 국제 저널 Nature Immunology 에 게재된 "항원 경험 이력은 항백혈병 반응 동안 CD8 + CAR T 세포의 독특한 기능 상태를 지시한다" 라는 제목의 연구 보고서에서 콜로라도 대학교 Anschutz Medical Campus와 다른 기관의 과학자들은 연구를 통해 암과 다른 질병과 싸우는 데 사용되는 일부 CAR-T 세포가 박테리아, 바이러스 및 기타 항원과의 과거 만남에 대한 기억을 가지고 있을 수 있다는 것을 발견했습니다. 이 연구 결과는 과학자들이 더 정확 하고 타겟팅된 방식 으로 세포를 만들도록 촉구할 수 있습니다 .

이 기사에서 연구자들은 암, 특히 백혈병 과 림프종 과 싸우는 효과적인 치료법인 CAR-T 세포에 초점을 맞췄습니다. 면역 세포의 한 유형인 T 세포는 환자의 혈액에서 제거한 다음 암을 표적으로 삼도록 변형하여 환자에게 다시 주입할 수 있습니다. 이제 연구자들은 이들 세포 중 일부가 장기 기억을 가지고 있다는 것을 발견하였고, 세포에 CAR을 삽입하기 위해 광범위한 엔지니어링을 거친 후에도 과거에 항원에 노출된 적이 있는 CAR-T 세포는 전혀 노출되지 않은 세포와 다르게 행동한다는 것을 발견했습니다.

테리 프라이 박사는 대부분의 약물과 달리 CAR-T 세포 제품은 균일하지 않다고 말했습니다. 우리는 변이가 존재한다는 것을 알고 있지만, 이 변이의 본질은 이제 막 이해되기 시작했을 뿐일 수 있습니다. 놀랍게도 항원과의 과거 상호작용은 세포에 지속적인 흔적을 남길 수 있습니다. 연구자들은 이전에 항원을 경험했던 "기억 세포"가 암세포를 빠르게 죽일 수 있지만 동시에 빠르게 지치고 더 느리게 번식할 수 있다는 사실을 발견했는데, 이는 잠재적인 재발의 가능성을 열어줄 수 있습니다. 동시에 연구자들은 항원 경험이 없는 선천 세포의 강력한 확장 및 고갈에 대한 내성과 같은 몇 가지 유리한 질병 저항 능력을 발견했습니다. 연구자들은 두 세포 유형을 직접 비교하여 세포 기능을 조절하고 개선하는 특정 유전자 표적을 식별할 수 있었습니다. 그들은 선천 세포가 RUNX2와 같은 유전자를 표적으로 하여 특별히 향상될 수 있으며, 기억 세포와 비교했을 때 이러한 세포는 더 오래 살고 더 빨리 번식한다는 것을 발견했습니다.

이러한 후성유전적 차이는 기능을 바꾸기 위해 조작할 수 있는 특정 유전자를 식별하는 데 사용될 수 있습니다. 이 연구는 먼저 마우스 모델에서 수행되었고, 그다음 인간 세포에서 수행되었습니다. T 세포는 백신 접종 대상과 백신 접종하지 않은 대상에서 나왔습니다. 면역된 모델의 세포는 림프절에서 백신 항원을 만난 후 변화했습니다. 이전에 항원에 노출된 기억이 있었기 때문에 백혈병 세포에 빠르게 반응했습니다. 그러나 선천적 세포보다 더 빨리 소모되었습니다. 선천적 T 세포는 기억 세포처럼 질병과 싸우는 능력이 없지만, RUNX2라는 유전자를 추가하면 더 효과적이 되고 수명이 늘어납니다. RUNX2는 선천적 T 세포를 피로로부터 보호하고 암과 계속 싸울 수 있게 해줍니다.

연구진은 이러한 균형이 세포의 이전 이력에 의해 결정되며, RUNX2를 선천적 세포에 추가하면 암을 죽이는 효과가 더 좋아질 것이라고 말했습니다. 또한 이 연구를 통해 연구자들은 RUNX2와 함께 심층적인 탐구를 수행할 수 있는 다른 단백질에 대한 방대한 데이터 세트도 생성되었습니다. 이 연구 결과는 과학자들이 CAR-T 세포를 더욱 정밀하게 설계하고 암을 공격하는 데 더욱 효과적으로 만들면서 강력한 염증 반응을 포함한 치료의 부작용 중 일부를 완화할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 이러한 차이점을 이해하면 과학자들이 특정 세포 특성을 조작하는 새로운 방법을 개발하는 데 도움이 될 수 있으며, 소진 프로그램을 제한하는 RUNX2의 효과도 추가 연구할 가치가 있습니다. 특히, 소진이 항종양 T 세포 반응을 제한하는 데 중요한 역할을 하는 고형 종양의 경우 더욱 그렇습니다. 요약하면, 이 연구의 결과는 CAR-T 세포의 이전 항원 경험이 전사 인자를 매개로 하는 기능적 향상의 기능적 특성과 민감성을 결정할 수 있음을 시사합니다.

DeGolier, K.R., Danis, E., D’Antonio, M. et al. Antigen experience history directs distinct functional states of CD8+ CAR T cells during the antileukemia response. Nat Immunol 26, 68–81 (2025). doi：10.1038/s41590-024-02034-1

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